Op 18 en 19 mei 2023 vond in het lieflijke plaatsje Harrogate in midden-Engeland de eerste conferentie plaats van de IPIG (International PNH Interest Group), getiteld Recent advances in paroxysmal noctural hemoglobinuria; hemolysis, bone marrow failure and thrombosis. In het organiserend comité o.a. de uit Nederland afkomstige hematoloog, Petra Muus, momenteel werkzaam in het academisch ziekenhuis St. James (Leeds).
Onder de vele buitenlandse bezoekers twee uit Nederland: Dr. Saskia Langemeijer, internist-hematoloog in het RadboudUMC (expertisecentrum PNH) en de auteur van dit verslag J.R. Soedirman.
Geschiedenis
De eerste voordracht behandelde de geschiedenis van deze aandoening, waarbij, naar blijkt, ook Nederlandse artsen een rol hebben gespeeld. In 1938 werd gelijktijdig door meerdere onderzoekers ontdekt dat rode bloedcellen bij PNH, anders dan gezonde rode bloedcellen, al gauw worden afgebroken (hemolyse) in een lichtzure oplossing. In Nederland was de ontdekker F.L.J. Jordan (1905-1971), hoogleraar te Utrecht. In 1935 was hij gepromoveerd bij Prof. Dr. A.A. Hijmans van den Bergh op het proefschrift Studie over hemoglobinurie. Naar aanleiding van een geval van haemolytische anaemie met nachtelijke haemoglobinurie. Hijmans van den Bergh (1869-1943) had in 1911 reeds gepubliceerd over dit fenomeen.
Eculizumab
Lucio Luzzatto (Italië) gaf vervolgens een overzicht van het huidige begrip over de pathofysiologie van PNH die hij drie kenmerken gaf: hemolyse binnen het bloedvat, trombose, vermindering van het aantal beenmergcellen. Gezonde rode bloedcellen zijn van nature beschermd tegen geactiveerd complement, onderdeel van het afweersysteem. In de jaren 1960 werd vermoed dat bij PNH een genmutatie een rol zou kunnen spelen en werd de relatie herkend tussen PNH en aplastische anemie (John Dacie, Hammersmith Hospital, Londen). Samen met een Japanse onderzoeker (Taroh Kinoshita) werd bewezen dat de mutatie het PIGA-gen op het X-chromosoom betrof (phosphatidylinositol glycan anchor biosynthesis Class A). Peter Hillmen, destijds een assistent van Luzzatto, verhuisde van het Hammersmith naar Leeds waar hij in het begin van de huidige eeuw het complement C5-blokkerende antilichaam eculizumab ontwikkelde. Dit geneesmiddel, geregistreerd in 2007, veranderde radicaal de behandeling en het klinisch beloop van PNH. In de periode 1950-1984 bedroeg in Frankrijk de overleving na zes jaar ongeveer 60 procent; met eculizumab is de overleving nu circa 95 procent. De verbeterde overleving hangt vooral samen met het kleinere aantal tromboses, maar deze zijn niet geheel te voorkomen. De helft van de patiënten behoeft geen bloedtransfusies meer en het risico op een trombose is verminderd met 85 procent. Maar remming van C5 heeft een nieuwe (iatrogene) bijwerking te zien gegeven, beschreven door Risitano (2009) en Luzzatto (2010) (vide infra).
Genmutaties
Hoe kan een enkele genmutatie de afwezigheid van meerdere verschillende eiwitten verklaren op het oppervlak van de rode bloedcel bij PNH? In de jaren 1980 werd gevonden dat al deze eiwitten met de celmembraan verbonden waren via GPI ( glycosyl-phosphatidyl-inositol). Verandering van welk enzym dan ook bij de biosynthese van GPI tast alle met GPI verbonden eiwitten aan. Toen in 2013 synthetisch gemaakte GPI beschikbaar kwam, kon worden aangetoond dat bepaalde witte bloedcellen, specifieke T-cellen, reageerden op GPI en dat deze cellen beduidend vaker voorkwamen bij patiënten met PNH dan bij gezonde mensen.
Pathogenetisch bezien hebben PNH en aplastische anemie overeenkomsten. Aplastische anemie is het gevolg van beschadiging van de hematopoiëtische stamcel door T-cellen. Voorwaarde voor de ontwikkeling van PNH is niet alleen een inactiverende mutatie van PIGA, maar ook de werking van T-cellen gericht op GPI waardoor de kloon van de GPI-negatieve PIGA-mutant kan uitgroeien. Wanneer er alleen sprake is van een inactiverende mutatie van PIGA, dan zijn er klinisch geen verschijnselen. In de situatie van T-cellen gericht op GPI dan is de klinische manifestatie aplastische anemie. Wanneer de inactiverende mutatie van PIGA volgt na de anti-GPI-T-cel-werking, dan is de klinische diagnose aanvankelijk aplastische anemie, nadien gevolgd door PNH. In het omgekeerde geval is de aplastische anemie niet zichtbaar voordat de PNH manifest is geworden.
In Leeds bevindt zich sinds 2009 het nationale centrale laboratorium voor PNH, geleid door Peter Hillmen.
Een recente bevinding is de ontdekking bij patiënten met PNH van wie het gebrek aan CD55 en aan CD59 op het bloedceloppervlak wordt veroorzaakt door een blokkade in het terminale deel van de biosynthese, en niet zozeer aan het begin, van de GPI-gebonden eiwitten. Het blijkt hier te gaan om een genmutatie in chromosoom 20 waardoor een uitgesproken PNH-beeld wordt vergezeld van een chronische ontsteking zich bijvoorbeeld uitend in herhaalde aanvallen van een aseptische meningitis.
Met de voortgaande ontwikkeling van de DNA-technologie worden bij PNH ook genmutaties ontdekt anders dan voor PIGA, maar de expansie van PNH-celklonen wordt toch vooral gezien bij de PIGA-genmutatie.
Tijdens behandeling met eculizumab, maar dat geldt voor elke remmer van C5, wordt opsonisatie gezien door C3, dus de bedekking van het oppervlak van de rode bloedcel van lichaamsvreemde partikels met antistoffen en complement waarvoor fagocyten receptoren hebben. Het gevolg is extravasculaire hemolyse (die niet gezien wordt bij onbehandelde PNH). Deze waarneming door Risitano (2009) en Luzzatto (2010) heeft ertoe geleid dat remming van C3 (upstream) misschien meer effectief is en de bijwerking van extravasculaire hemolyse vermijdt. Hierover in de volgende publicatie meer.
Een andere benadering voor remming van C3 is via de complementfactoren D en B die de werking van C3 als convertase ondersteunen. Ook hierover meer in een volgende publicatie.
Tenslotte, de studie van PNH heeft met zich meegebracht dat we meer weten over de biosynthese van GPI en de rol van daarmee verbonden eiwitten. We zijn ons inmiddels ervan bewust dat slechts een enkele stamcel de hematopoiëse lange tijd kan voortzetten en we hebben onze kennis vergroot van het complement-cascade-systeem.